|
|
Biomarkery mitofagie v kontinuu Alzheimorovy nemoci
Katonová, Alžbeta ; Veverová, Kateřina (vedoucí práce) ; Bohačiaková, Dáša (oponent)
Objavy posledných rokov ukazujú, že porucha mitofágie sa podieľa na patofyziológii Alzheimerovej choroby (ACH) a ostatných neurodegeneratívnych ochorení. Štúdie na mozgových biopsiách pacientov s ACH, bunkových aj zvieracích modeloch ACH ukazujú, že na veku závislý pokles kapacity mitofágie významne prispieva k patológií ACH, a že hladiny proteínov súvisiacich s mitofágiou sú zmenené. Či sa však tieto zmeny odrážajú v biofluidoch jedincov s ACH, a či by proteíny účastniace sa mitofágie mohli byť potencionálnymi biomarkermi ACH, nie je známe. Cieľom diplomovej práce bolo porovnať hladinu markerov mitofágie v krvnom sére a mozgovomiechovom moku (CSF) pacientov v rôznych štádiách ACH s kognitívne zdravými kontrolami (CU) a určiť ich vzťah k miere postihnutia kognície a štandardným biomarkerom ACH (amyloid beta 42 (Ab42), celkového tau (T-tau) a tau fosforylovaného na threoníne 181 (P-tau181)). Preukázali sme, že u jedincov s ACH je narušená mitofágia, ktorá sa prejavuje zvýšenými hladinami PINK1 a BNIP3L (aktivátory mitofágie) a zníženými hladinami TFEB (hlavný regulátor lyzozomálnej biogenézy) v porovnní s CU. Tieto zmeny boli navyše spojené s pokročilejšou patológiou ACH, ktorá sa prejavila zvýšenou pozitivitou biomarkerov ACH a postihnutím kognície. Tieto výsledky naznačujú, že pri ACH dochádza k...
|
|
|
Dynamika mitochondrií v srdečním svalu.
Weissová, Romana ; Nováková, Olga (vedoucí práce) ; Kalous, Martin (oponent)
Srdce je životně důležitý orgán, který pro svou energeticky náročnou činnost vyžaduje dostatečné množství aktivních mitochondrií. Udržování funkční populace těchto organel je zajišťováno mitochondriálním obratem, kam řadíme mitofágii odstraňující poškozené mitochondrie a biogenezi mitochondrií zabezpečující vznik nových organel. Také dynamické procesy fúze a dělení mitochondrií mohou přispívat k udržování funkční mitochondriální populace. Ačkoli srdeční buňky obsahují základní proteiny potřebné pro tyto děje, fúze a dělení mitochondrií nebyly dosud v kardiomyocytech jasně prokázány. Významu však nabývají tyto procesy během patologických podmínek, kdy dochází ke změnám v množství proteinů uplatňujících se v mitochondriální dynamice, a tím ke změnám fenotypu mitochondrií a následnému poškození buněk. Pochopení úlohy dynamiky mitochondrií v srdečním svalu by mohlo přispět k vývoji nových přístupů při terapii kardiovaskulárních onemocnění.
|
|
|
Signalling pathways in pancreatic cancer and its treatment by targeting of mitochondria
Ezrová, Zuzana ; Neužil, Jiří (vedoucí práce) ; Masařík, Michal (oponent) ; Divoký, Vladimír (oponent)
Rakovina slinivky břišní je jednou z nejčastějších příčin úmrtí na rakovinu. Mezi hlavní aspekty vedoucí k nepříznivé prognóze tohoto onemocnění se zpravidla řadí pozdní diagnóza a odolnost vůči zavedeným terapeutikům. Pozdní diagnóza je způsobena především bezpříznakovými časnými fázemi vývoje nádoru. Léková rezistence je pak zapřičiněna různorodým složením nádoru, neobvykle rozsáhlým nádorovým mikroprostředím a přizpůsobivostí jednotlivých buněčných komponent na měnící se energetické podmínky. Předchozí výsledky v naší laboratoři prokázaly, že cílením bioaktivních molekul do mitochondrií se výrazně posiluje jejich akumulace v těchto organelách. Vzhledem k tomu, že podání metforminu je u pacientů s cukrovkou 2. typu léčených touto látkou spojováno se sníženým rizikem výskytu rakoviny slinivky břišní, upravili jsme strukturu metforminu tak, aby byla zvýšena jeho koncentrace v místě svého působení, tedy v mitochondriích. Tato práce ukazuje, že mitochondriálně cílený metformin, tzv. MitoMet, eliminuje buňky nádoru slinivky břišní v porovnání s mateřskou látkou ve více než 1000 krát nižší koncentraci. MitoMet potlačuje mitochondriální respiraci, aktivuje dráhu kinázy AMPK a způsobuje depolarizaci mitochondriálního membránového potenciálu v buňkách nádoru slinivky břišní v důsledku interakce s...
|
|
|
Mitophagy in Huntington's Disease
Šonský, Ivan ; Hansíková, Hana (vedoucí práce) ; Macůrková, Marie (oponent)
Mitochondriální dysfunkce výrazně přispívají k projevu mnoha neurodegenerativních onemocnění, jako je například Huntingtonova choroba (HD). U HD, mutace genu pro huntingtin (HTT), kde dochází k expansi CAG repetic, způsobuje nárůst polyglutaminového řetězce, který je zodpovědný za toxicitu proteinu. Obrat nefunkčních nebo jinak poškozených mitochondrií je zajištěn skrze proces selektivní autofagie, mitofagie. Poruchy mitofagie byly recentně popsány jako klíčové u řady onemocnění nejen neurodegenerativního charakteru. Vedou k postupnému hromadění nefunkčních mitochondrií, organel zodpovědných za splnění vysokých energetických nároků neuronálních buněk. Tato neurodegenerace je nejvíce výrazná u "medium spiny" neuronů striatu a vede k vývoji motorických a kognitivních poruch. Tato práce shrnuje, jak HD ovlivňuje mitofagii. Dále odhaluje, že největším blokem mitofagie je nejspíše narušené cílení mitochondrií do formujících se autofagosomů, způsobené abnormální interakcí mHTT a ubiquitin vazebného proteinu, p62. Právě indukce mitofagie v tomto kroku by mohla být zásadní pro budoucí terapeutický výzkum HD. Iniciace mitofagie obecně by se pak mohla stát relevantním terapeutickým cílem ve vývoji léčby dalších neurodegenerativních onemocnění. Klíčová slova: mitofagie, autofagie, PINK1, neurodegenerativní...
|
|
|
Dynamika mitochondrií v srdečním svalu.
Weissová, Romana ; Nováková, Olga (vedoucí práce) ; Kalous, Martin (oponent)
Srdce je životně důležitý orgán, který pro svou energeticky náročnou činnost vyžaduje dostatečné množství aktivních mitochondrií. Udržování funkční populace těchto organel je zajišťováno mitochondriálním obratem, kam řadíme mitofágii odstraňující poškozené mitochondrie a biogenezi mitochondrií zabezpečující vznik nových organel. Také dynamické procesy fúze a dělení mitochondrií mohou přispívat k udržování funkční mitochondriální populace. Ačkoli srdeční buňky obsahují základní proteiny potřebné pro tyto děje, fúze a dělení mitochondrií nebyly dosud v kardiomyocytech jasně prokázány. Významu však nabývají tyto procesy během patologických podmínek, kdy dochází ke změnám v množství proteinů uplatňujících se v mitochondriální dynamice, a tím ke změnám fenotypu mitochondrií a následnému poškození buněk. Pochopení úlohy dynamiky mitochondrií v srdečním svalu by mohlo přispět k vývoji nových přístupů při terapii kardiovaskulárních onemocnění.
|
host ::
RSS.